Medicamentele experimentale inversează declinul cognitiv asociat cu vârsta în câteva zile

Recidiva emoțională rapidă la șobolanii mai în vârstă implică faptul că daunele legate de vârstă pot fi inversate în general.

Un nou studiu realizat de oamenii de știință UC San Francisco a constatat că doar câteva doze de medicament experimental ar putea inversa scăderea legată de vârstă a memoriei șobolanilor și a flexibilității mentale. Medicamentul, cunoscut sub numele de ISRIB, a fost demonstrat în cercetările de laborator pentru a îmbunătăți afectarea cognitivă a sindromului Down, la câteva luni după leziuni traumatice ale creierului (TBI), pentru a preveni pierderea auzului legată de zgomot, pentru a combate anumite tipuri de cancer de prostată și chiar pentru a îmbunătăți cunoștințele la animalele sănătoase.

Într-un nou studiu publicat în revista Open Access, 1 decembrie 2020, In ElifeCercetătorii au arătat o recuperare rapidă a abilităților cognitive tinere la șobolani mai în vârstă, cu o reconstrucție a creierului și a celulelor imune care ajută la explicarea îmbunătățirii funcției creierului.

Molecula ISRIB

Un microscop crio-electronic de redare a moleculelor ISIRB. Credit: Adam Frost Lab

„Efectele extrem de rapide ale ISRIB arată pentru prima dată că o componentă semnificativă a afectării cognitive legate de vârstă poate fi cauza unui fel de„ barieră ”fiziologică retrogradă, mai degrabă decât o degenerare mai permanentă”, a spus Susanna Rossi, Ph.D. Profesor la Catedra de kinetoterapie și științe de reabilitare.

Peter Walter a adăugat: „Datele demonstrează că creierul mai în vârstă nu a pierdut permanent capacitatea cognitivă necesară, așa cum se presupunea în mod obișnuit, dar aceste resurse cognitive există încă, dar au fost prinse într-un ciclu vicios de stres celular și cumva au fost blocate”, doctorat, biochimie Și un profesor la Departamentul de Biofizică al UCSF și un cercetător la Institutul Medical Howard Hughes. „Munca noastră cu ISRIB demonstrează o modalitate de a întrerupe acel ciclu și de a restabili abilitățile cognitive care au devenit un zid de-a lungul timpului.”

Repornirea producției de proteine ​​celulare poate fi cheia vârstei și a altor boli?

Walter a câștigat numeroase premii științifice, inclusiv Premiile Breakthrough, Lasker și Shaw, pentru studiul său de decenii despre răspunsurile la stres celular. ISRIB, descoperit în laboratorul lui Walter în 2013, funcționează prin repornirea aparatului de producere a proteinelor celulare după accelerație într-unul dintre aceste răspunsuri la stres – un sistem celular cunoscut sub numele de Sistem de răspuns integrat la stres (ISR; ISRIB este un inhibitor ISR).

Peter Walter

Dr. Peter Walter Credit: Elizabeth Fall

ISR identifică de obicei problemele cu producția de proteine ​​într-o celulă – un posibil simptom al infecției virale sau al mutațiilor genetice care promovează cancerul – și răspunde punând frână mecanismelor de sinteză a proteinelor. Walter și colegii săi au descoperit că celulele își pot pierde capacitatea de a-și îndeplini funcțiile normale, așa că acest sistem de apărare este esențial pentru șocul abuzului de celule, dar dacă este localizat într-un țesut precum creierul, poate provoca probleme grave.

În special, studiile recente efectuate pe animale de Walter și Rosie, făcute posibile prin sprijinul filantropic al Fundației Rogers Family Foundation, au constatat că deficiențele cognitive și comportamentale persistente la pacienții după TBI implicau activarea ISR pe termen lung, inclusiv ISRI pe termen scurt la șobolani. Poate și poate restabili funcția normală a creierului aproape peste noapte.

Deficiențele cognitive la pacienții cu TBI sunt adesea comparate cu îmbătrânirea prematură, ceea ce i-a făcut pe Rossi și Walter să creadă că ISRO ar putea duce la un declin cognitiv complet legat de vârstă. Îmbătrânirea este bine cunoscută pentru compromiterea producției de proteine ​​celulare în întregul corp, deoarece multe dintre grămezile și factorii de stres care pun viața în pericol, cum ar fi inflamația cronică, stau departe de celule, care pot activa foarte mult ISR.

„Am văzut cum ISRIB restabilește cunoștințele la animalele cu traumatism cerebral traumatic, ceea ce în multe privințe este ca o versiune accelerată a declinului cognitiv legat de vârstă”, a spus Rossi, care este, de asemenea, directorul UCSF de cercetare neuro-cognitivă. A fost director de cercetare în neurologie în creier și măduva spinării. Membru al Centrului pentru leziuni și al Institutului UCSF Well for Neurosciences. „Poate părea o idee nebună, dar a întreba dacă medicamentul în sine ar putea fi opusul simptomelor la bătrânețe a fost doar o mișcare logică”.

Îmbunătățește cunoștințele, îmbunătățește neuronii și funcția celulelor imune

Într-un nou studiu, condus de doctoratul doctor Karen Krokovsky, doctoratul Rossi Lab, cercetătorii au antrenat animalele mai în vârstă pentru a supraviețui vieții acvatice, descoperind o platformă ascunsă care este de obicei mai greu de învățat pentru animalele mai în vârstă. Cu toate acestea, în timpul procesului de instruire de trei zile, toate animalele care au primit zilnic ISRIB-uri au reușit să îndeplinească sarcina, la fel ca șobolanii tineri care nu au luat drogul.

Cercetătorii au examinat apoi cât a durat această renaștere cognitivă și dacă s-ar putea generaliza la alte abilități cognitive. La câteva săptămâni după tratamentul inițial ISRIB, ei au antrenat un șobolan pentru a găsi o cale de ieșire dintr-un puzzle a cărui plecare s-a schimbat zilnic – un test de rezistență mentală pentru șobolanii mai în vârstă care, ca și oamenii, au o tendință tot mai mare de a se bloca în calea lor. Șobolanii care au primit un tratament ISRIB scurt acum trei săptămâni au efectuat încă la o vârstă fragedă, în timp ce șobolanii tratați au continuat să lupte.

Susanna Rossi

Dr. Susanna Rossi Credit: Susan Merrell

Pentru a înțelege modul în care ISRIB poate îmbunătăți funcția creierului, cercetătorii au studiat activitatea celulelor din hipocampus și anatomia fiziologiei, o zonă a creierului care joacă un rol cheie în învățare și memorie, la doar o zi după administrarea animalelor o singură doză de ISRIB. Au descoperit că semnăturile generale ale îmbătrânirii neuronale dispar literalmente peste noapte: activitatea electrică a neuronilor devine mai pronunțată și mai receptivă la stimulare, iar celulele prezintă conexiuni mai puternice cu celulele din jurul lor și stabilesc o conexiune stabilă cu cea normal vizibilă. . Șobolan mic

Cercetătorii continuă să studieze modul în care ISIR împiedică cunoașterea între îmbătrânire și alte condiții și cât de mult pot dura beneficiile cognitive ale ISRIB. Printre alte puzzle-uri ridicate în noua cercetare se află descoperirea care schimbă funcția celulelor T în sistemul imunitar ISRIBO. Șomajul legat de vârstă este expus riscului. Investigațiile indică un alt mod în care medicamentul poate îmbunătăți cunoașterea animalelor în vârstă și poate fi legat de boli. Alzheimer În diabetul zaharat, care este agravat de inflamația cauzată de un sistem imunitar anti-îmbătrânire.

„A fost foarte interesant pentru mine, deoarece știm că celulele T au un efect profund și durabil asupra îmbătrânirii și că aceste modificări pot afecta funcția creierului hipocampului”, a spus Rossi. „În acest moment, nu este doar o observație interesantă, ci ne oferă un set foarte interesant de puzzle-uri biologice de rezolvat”.

Efecte largi oferă exemplul „Serendipity” al cercetării de bază

După studiul realizat de Walter în 2013, neurologii Regis Kelly, director executiv al QUB3 Biotech Innovation Center de la Universitatea din California, i-au prezentat lui Rosie și Walter că medicamentul pare să îmbunătățească instantaneu abilitățile cognitive la șobolanii sănătoși. Pentru Rossi, rezultatele acestui studiu au sugerat un anumit potențial cognitiv cu pereți în creier că molecula a fost cumva deblocată și a crezut că această creștere cognitivă suplimentară ar putea beneficia pacienții afectați neurologic de leziuni traumatice ale creierului.

Laboratoarele și-au unit forțele pentru a studia problema la șobolani și au fost șocați să vadă ce au găsit. ISRIB nu a reușit doar să umple unele deficite cognitive la șobolani cu leziuni traumatice ale creierului – le-a eliminat. – Niciodată văzut până acum, spuse Rossi. „Mantra câmpului era că leziunile cerebrale erau permanente – ireversibile. Cum poate un singur tratament cu o moleculă mică să le facă să dispară peste noapte? “

Alte studii au arătat că neuronii din creierul leziunilor traumatice ale creierului sunt blocate complet de ISR. Utilizarea ISRIB pentru a elibera aceste pauze permite celulelor creierului să revină instantaneu la activitatea lor normală. Recent, studiile efectuate pe animale cu leziuni cerebrale recurente foarte ușoare – echivalente cu foști sportivi care au experimentat multe senzații ușoare de-a lungul anilor – au arătat că ISRIB poate contracara riscul crescut asociat cu deteriorarea circuitelor de autoreglare din cortexul frontal.

“În plus, noile rezultate de la șobolanii în vârstă ai lui Can sunt pur și simplu uimitori. Nu de multe ori găsiți un candidat la droguri care să arate atât de mult potențial și promisiune”, a adăugat Walter. “Acest proiect arată, de asemenea, puterea comunității UCSF – Susanna și cu mine nu ne cunoșteam și am trăit în lumi diferite până când Regis Kelly nu ne-a adus împreună, o legătură puternică pe care nu am realizat-o până acum”.

„Avansuri uimitoare ca aceasta necesită mai mult decât strălucirea și abilitățile experimentale ale lui Susanna și Peter”, a spus Kelly. „De asemenea, au nevoie de donatori precum Rogers Family Foundation pentru a face cercetări de bază minunate și pentru a fi de acord să elimine produsele care ar putea fi de un beneficiu final pentru societate.”

Walter a declarat că Calico, o organizație din sudul Californiei care explorează biologia adulților, a primit o licență Calico și multe alte companii de medicamente au planuri de a viza ISR.

S-ar putea crede că interferența cu ISR, un sistem complex de protecție celulară, ar putea confirma reacții adverse grave, dar până acum cercetătorii nu au observat nimic din toate acestea în toate studiile lor. Walter spune că ar putea fi din două motive. În primul rând, este nevoie de doar câteva doze de ISRIB pentru a restabili activarea sănătoasă și cronică a ISR într-o stare sănătoasă, după care poate răspunde în mod normal la problemele celulare individuale. În al doilea rând, împotriva infecțiilor virale invazive – de exemplu, ISRIB nu va avea practic niciun efect atunci când este aplicat pe celule prin implementarea ISR în cea mai puternică formă.

Bineînțeles, acești factori fac ca moleculele să aibă mai puține șanse de a avea efecte secundare negative și le fac mai atractive ca potențiale terapeutice. „Este foarte frumos să vedem în jur, dar cu ISRIB se pare că am găsit un loc dulce pentru gestionarea ISR cu fereastra terapeutică standard”, a spus Walter.

Referințe: „Moleculele mici inversează pierderea memoriei legate de vârstă la șobolanii care ameliorează cognitiv” de Karen Krukowski, Amber Nolan, Elma S. Freis, Morgan Boone, Gonzalo Ureta, Catherine Gru, Maria-Serena Paladini, Edward Elizaras și Sebastian Susanna Rossi, 1 decembrie 2020, Elife.
DOI: 10.7554 / eLife.62048

Autori: Alți autori ai studiului sunt Amber Nolan, Elma S. Frias, Morgan Boone, Katherine Gru, Maria-Serena Paladini și Edward Elizararas de la UCSF; Și Gonzalo Ureta, Luz Delgado și Sebastian Bernalles de la Fandacian CNC & Vida din Santiago, Chile. De asemenea, angajat al Bernalles Proxis Biotech, LLC.

Finanțare: Cercetarea a primit un sprijin generos neclintit de la Rogers Family Foundation, precum și de UCSF Well Innovation Award, Institutul Național al Sănătății din SUA (NIHR-01AG 056770), Institutul Național pentru Îmbătrânire (NIAF32AG 054126); Centrul Național pentru Avansarea Științei Traducătorilor (NCATS TL1TR1001871); Proiectul ANID AFB 170004; Institutul Național de Tulburări Neurologice și Accident vascular cerebral (NINDS K08NS114170) și Institutul Medical Howard Hughes (HHMI).

Dezvăluire: Gonzalo lucrează la Ureta Fundacion Senecia și Vida și primește finanțare parțială de la Proxis Biotech. Sebastian Bernalles este angajat al Praxis Biotech. Peter Walter este inventatorul brevetului american 9708247, care a fost deținut de Regentii Universității din California, care descrie ISRIB și analogii săi. Drepturile de descoperire sunt licențiate în Calico de UCSF.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Hrănirea unei diete occidentale dăunează sistemului imunitar intestinal – Inflamația, poate crește riscul de infecție

Figura de mai sus prezintă un model 3D mic de intestine format din celule antiinflamatorii cunoscute sub numele de celule pantele (verzi și roșii)...

Noul sistem de propulsie poate permite zborul la viteze de până la 17 Mach

Este prezentat un plan de concept hipersonic, alimentat de un motor de undă de detonare oblică. Credit de imagine de fundal: NASA. ...

Arheologii sunt pionierii unei noi tehnologii de sortare a ceramicii antice

„Râul” șirurilor Tusayan White Ware arată schimbări în designul tipului de la cel mai tânăr la cel mai tânăr. Un studiu aprofundat va...

Rețelele de bază ale creierului imaginației – Subrețele separate care modelează și evaluează scenariile imaginare

Nu Society for Neuroscience 17 mai 2021 O subrețea creează scenarii imaginare, în timp ce cealaltă le evaluează. Două componente ale imaginației - proiectarea și evaluarea scenariilor...

O gaură neagră amestecă permanent informații care nu pot fi recuperate

O nouă teoremă arată că informațiile care sunt rulate printr-un codificator de informații, cum ar fi o gaură neagră, vor ajunge la un punct...

Newsletter

Subscribe to stay updated.