Noua clasă de antibiotice funcționale duale active împotriva unei game largi de bacterii

Imagine bacteriană. Credit: Institutul Wistar

Imuno-antibioticele cu acțiune dublă blochează o cale esențială a bacteriilor și activează răspunsul imun adaptiv.

Oamenii de știință ai Institutului Wistar au descoperit o nouă clasă de compuși care combină în mod unic uciderea directă cu antibiotice a agenților patogeni bacterieni rezistenți la medicamente cu răspunsul imunitar rapid simultan pentru combaterea rezistenței antimicrobiene (AMR). Aceste descoperiri au fost publicate la 23 decembrie 2020 la Natură.

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a clasificat AMR drept una dintre primele 10 amenințări la adresa sănătății publice globale împotriva umanității. Se estimează că infecțiile rezistente la antibiotice ar putea pierde 10 milioane de vieți în fiecare an și ar putea impune o povară cumulată de 100 trilioane de dolari economiei mondiale până în 2050. Lista bacteriilor rezistente la tratament conține toate opțiunile disponibile pentru antibiotice. disponibilitatea este în creștere și puține medicamente noi sunt în curs de desfășurare, creând o nevoie urgentă de noi clase de antibiotice pentru a preveni urgențele de sănătate publică.

„Am luat o strategie dublă și creativă pentru a dezvolta noi molecule care pot ucide infecțiile greu de tratat, îmbunătățind în același timp răspunsul imun al gazdei naturale”, a spus Farokh Dotiwala, MBBS, Ph.D., profesor asistent la Centrul de vaccinuri și imunoterapie și autor principal al efortului de a identifica o nouă generație de antimicrobiene numite imunobiotice cu acțiune duală (DAIA).

Antibioticele existente vizează funcțiile bacteriene esențiale, inclusiv acidul nucleic acid și sinteza proteinelor, construcția membranei celulare și căile metabolice. Cu toate acestea, bacteriile pot deveni rezistente la medicamente prin introducerea, inactivarea sau pomparea țintei bacteriene împotriva căreia este îndreptat antibioticul.

“Am motivat că valorificarea sistemului imunitar pentru a ataca bacteriile pe două fronturi diferite în același timp face dificilă dezvoltarea lor de rezistență”, a spus Dotiwala.

Tratamentul DAIA Colorare cu microscopie fluorescentă

Colorare cu microscopie fluorescentă care arată efectele tratamentului DAIA asupra viabilității bacteriene. Credit: Institutul Wistar

El și colegii săi s-au concentrat pe o cale metabolică esențială pentru majoritatea bacteriilor, dar absentă la om, făcându-l o țintă ideală pentru dezvoltarea antibioticelor. Această cale, numită fosfat de metil-D-eritritol (MEP) sau o cale non-mevalonat, este responsabilă pentru biosinteza izoprenoizilor – molecule necesare supraviețuirii celulelor la majoritatea bacteriilor patogene. Laboratorul a vizat enzima IspH, o enzimă esențială în biosinteza izoprenoidă, ca o modalitate de a bloca această cale și de a ucide microbii. Având în vedere prezența pe scară largă a IspH în lumea bacteriană, această abordare poate viza o gamă largă de bacterii.

Cercetătorii au folosit modelarea computerizată pentru a examina câteva milioane de compuși disponibili comercial pentru capacitatea lor de a se lega de enzimă și pentru a selecta cei mai puternici inhibitori ai funcției IspH ca puncte de plecare pentru descoperirea medicamentelor.

Deoarece inhibitorii de IspH disponibili anterior nu puteau pătrunde în peretele celular bacterian, Dotiwala a colaborat cu chimistul medicinal Wistar Joseph Salvino, dr., Profesor la Centrul de Cancer al Institutului Wistar și co-autor principal al studiului , pentru a identifica și sintetiza un roman IspH. molecule inhibitoare care au reușit să pătrundă în interiorul bacteriilor.

Echipa a demonstrat că inhibitorii de IspH au stimulat sistemul imunitar cu o activitate și specificitate mai puternice de ucidere a bacteriilor decât în ​​prezent cele mai bune antibiotice din clasă atunci când au fost testate in vitro pe izolatele clinice ale bacteriilor rezistente la antibiotice, inclusiv o gamă largă de grame. bacterii patogene negative și gram pozitive. În modelele preclinice de infecție bacteriană gram-negativă, efectele bactericide ale inhibitorilor de IspH au depășit antibioticele tradiționale pan. S-a dovedit că toți compușii testați sunt toxici pentru celulele umane.

„Activarea imună reprezintă a doua linie de atac a strategiei DAIA”, a spus Kumar Singh, Ph.D., coleg postdoctoral de laborator Dotiwala și primul autor al studiului.

„Credem că această strategie inovatoare DAIA ar putea reprezenta un potențial reper în lupta mondială împotriva RAM, creând o sinergie între capacitatea de ucidere directă a antibioticelor și puterea naturală a sistemului imunitar”, a spus Dotiwala.

Referință: „Inhibitorii IspH ucid bacteriile gram-negative și stimulează eliminarea imunității” de Kumar Sachin Singh, Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Maxim Totrov, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram, Meenhard Herlyn, Joseph M. Salvino și Farokh Dotiwala, 23 decembrie 2020, Natură.
DOI: 10.1038 / a41586-020-03074-x

Informații despre publicație: inhibitorii de IspH ucid bacteriile gram-negative și stimulează eliminarea imunitară ”, Nature (2020). O publicație online.

Coautori: Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram , și Meenhard Herlyn din Wistar; și Maxim Totrov de la Molsoft LLC.

Lucrări susținute de: Fundația G. Harold și Leila Y. Mathers, finanțare din Commonwealth General Research Improvement Program (CURE) și Wistar Science Discovery Fund; Pew Farokh Charitable Trusts a sprijinit Dotiwala cu ajutorul pentru recrutare al Fundației Wistar; Un sprijin suplimentar a fost oferit de Adelson Medical Research Institute și Departamentul Apărării. Sprijinul pentru facilitățile Fundației Wistar a fost furnizat de către Institutul Național al Centrului pentru Sănătate Cancer Grant P30 CA010815 și instrumentul S10 OD023586.

Institutul Wistar este un lider internațional în cercetarea biomedicală, cu expertiză specială în cercetarea cancerului și dezvoltarea vaccinurilor. Înființat în 1892 ca primul institut independent de cercetare biomedicală non-profit din Statele Unite, Wistar deține prestigioasa desemnare a Institutului Național al Cancerului din Institutul Național al Cancerului din 1972. Institutul lucrează activ pentru a se asigura că evoluțiile cercetări care trec de la laborator la clinică atât de repede. pe cat posibil.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Mișcări ale electronilor de ceas în interiorul unui atom: viteza obturatorului de o milionime dintr-o miliardime de secundă

Reprezentarea artistică a experimentului. Întârzierea inerentă între emisia celor două tipuri de electroni duce la o elipsă caracteristică în datele analizate. În...

Materialul nou poate proteja mai bine soldații, sportivii și șoferii de șoc, impact și explozii

Soldații, sportivii și șoferii pot face viața mai sigură datorită unui nou proces care ar putea duce la o protecție mai eficientă și reutilizabilă...

A fost găsit cel mai vechi loc de înmormântare uman din Africa – un copil a fost îngropat în urmă cu 78.000 de ani

Vedere generală a zonei peșterii Panga ya Saidi. Observați săparea șanțului unde a fost deschisă înmormântarea. Credit: Muhammad Javad Shoaee Descoperirea celui mai...

Se preconizează că speciile non-native vor crește cu 36% în întreaga lume până în 2050

Gâscă egipteană (Alopochen aegyptiaca) originară din Africa și stabilită acum în Europa Centrală și de Vest. Credit: profesorul Tim Blackburn, UCL Se preconizează că...

Visele noastre pot fi ciudate

Această ilustrație reflectă supra-ipoteza creierului, care susține că calitatea redusă și halucinantă a viselor nu este o greșeală, ci o trăsătură particulară, deoarece ajută...

Newsletter

Subscribe to stay updated.