Progresele pot duce la sisteme mono-moleculare atât pentru diagnosticarea în timp real, cât și pentru tratamentul cancerului

Katherine Shield (stânga), Dahlia An, Tyler Bailey la Lawrence Berkeley National Laboratory marți, 17 noiembrie 2020, în Berkeley, California. Credit: Marilyn Sargent / Berkeley Lab

Oamenii de știință recrutează noi greutăți atomice în lupta țintită împotriva cancerului.

O abordare promițătoare a tratamentului cancerului – numită terapie țintită cu particule alfa sau TAT – poate folosi mai bine puterea curativă a tratamentelor cu radiații și poate reduce severitatea efectelor lor secundare mai debilitante.

TAT recrutează medicamente care conțin materiale radioactive numite radioizotopi sau radionuclizi care emit alfa, combinate cu molecule care vizează celulele ca anticorpi. Pe măsură ce sunt emise alfa-radioizotopi, ele emit radiații sub formă de particule foarte energetice numite particule alfa. Anticorpii direcționați către celule direcționează acești radioizotopi care emit alfa, precum rachetele ghidate super-mici, către destinația lor finală: celulele canceroase.

În timp ce interesul pentru TAT a crescut în ultimii ani, clinicienii nu au o metodă bună de monitorizare dacă aceste medicamente și-au atins ținta odată ce au intrat în fluxul sanguin al unui pacient. Acest lucru se datorează faptului că standardul de aur pentru imagistica în medicina nucleară – tomografia cu emisie de pozitroni sau PET – detectează doar radioizotopii care emit pozitroni și, prin urmare, nu pot detecta direct radioizotopii care emit alfa în centrul TAT.

Acum, se vede o soluție. O colaborare între cercetători susținută de Programul de izotopi DOE de la Laboratorul Național Lawrence Berkeley al Departamentului Energiei din SUA (Lab Berkeley) și Laboratorul Național Los Alamos (LANL) a condus la dezvoltarea de noi metode de producție, purificare și purificare pe scară largă. utilizarea radioizotopului ceriu-134, care poate servi ca înlocuitor pentru imaginile PET reglabile pentru unii izotopi terapeutici care emit alfa.

Descoperirile lor, raportate în jurnal Chimia naturală, au, de asemenea, implicații pentru utilizarea unui singur sistem molecular atât pentru diagnosticul, cât și pentru tratamentul țintit al cancerului în timp real.

„Studiul nostru demonstrează puterea de proiectare a moleculelor mici care vor controla chimia elementelor metalice pentru diverse aplicații în medicina nucleară”, a declarat autorul principal Rebecca Abergel, un om de știință al facultății care conduce grupurile de chimie BioActinide Chimie și Elemente grele. în Divizia de Științe Chimice de la Berkeley Lab și profesor asistent inginerie nucleară la UC Berkeley. „Dar ceea ce este și mai interesant este că noua producție pe scară largă demonstrată de noi izotopi cu imagini PET compatibile cu alfa prin intermediul programului de izotop DOE poate servi și ca ghid pentru a face terapia mai disponibilă. emițători alfa vizați “, a adăugat ea.

Prăbușirea neutronilor: marginea inelului cu ceriu-134

De când scanarea PET pe tot corpul a fost dezvoltată pentru prima dată în anii 1970, oamenii de știință din întreaga lume – inclusiv chimiști și fizicieni nucleari de la Berkeley Lab, o forță motrice în apariția și creșterea medicinei nucleare încă din anii 1930 – au lucrat la modalități de a produce noi radioizotopi pentru imagistica PET și alte aplicații medicale.

În anii 1990, cercetătorii au propus că ceriul-134 – un radioizotop al ceriului, un element din pământuri rare și abundente – poate fi benefic pentru PET. Dar dovedirea acestei teorii în practică a fost o provocare, deoarece foarte puține instituții de cercetare au acces facil la echipe multidisciplinare cu expertiză în radiochimie, fizică nucleară, date nucleare și medicină – semnele distinctive ale medicinei nucleare.

Pe de altă parte, Berkeley Lab, cu bogatul său patrimoniu în medicina nucleară, fizica nucleară și fizica particulelor, are resursele, capacitățile și infrastructura pentru a lucra cu radioizotopi și substanțe chimice în sistemele biologice și pentru a colabora cu echipe științifice mari și laboratoare, Said Abergel.

„Și ceea ce face acest proiect atât de frumos este că este într-adevăr o colaborare între oameni din domenii foarte diferite. Este nevoie de o mulțime de piese în mișcare “, a adăugat ea, citând inspirația timpurie pentru a reconsidera ideea de a face ceriu-134 dintr-o sesiune informală de brainstorming cu co-autorul Jonathan Engle, un fizician nuclear în vizită la LANL la acea vreme (acum profesor asistent la Universitatea din Wisconsin, Madison); și Jim O’Neil, un radiochimist din Divizia de biofizică moleculară și biografie integrată Berkeley Lab, care a murit cu puțin timp înainte ca Abergel și echipa ei să primească finanțare pentru a face treaba. (În semn de recunoaștere a contribuțiilor lui O’Neil la acele discuții formative, Abergel și coautorii au dedicat lucrarea lui O’Neil.)

Pentru a produce ceriu-134, reacțiile nucleare trebuie induse prin iradierea unui element stabil natural, cum ar fi lantanul, un vecin al ceriului din tabelul periodic. Abergel apreciază un studiu inițial realizat la Berkeley Lab 88-Inch Cyclotron și condus de Lee Bernstein, șeful Berkeley Lab Nuclear Data Group și profesor asociat de inginerie nucleară la UC Berkeley, pentru penetrarea în parametrii cei mai avansați de radiații pentru cea mai mare producție posibilă de ceriu-134 Acest efort a fost realizat împreună cu un studiu de date nucleare la Los Alamos Neutron Science Center (LANSCE) Isotope Production (IPF) pentru a extinde gama de energie disponibilă care poate fi investigată și pentru a explora condițiile de producție relevante.

La IPF, o echipă condusă de co-autorul Etienne Vermeulen, un om de știință din cadrul LANL, a început procesul dificil de fabricare a ceriu-134 din lantan prin iradierea unui eșantion de lantan care apare în mod natural la un mega-electron-volt (MeV) raza protonului. IPF este administrat de programul de izotopi DOE, care produce izotopi cu amănuntul pentru o gamă largă de aplicații, inclusiv aplicații medicale.

Bombardarea lantanului cu acest fascicul de protoni a generat o reacție nucleară care a dărâmat nu doar unul, ci „doi, trei, patru, cinci, șase neutroni” și a generat ceriu-134 în interiorul țintei de lantan, a declarat Stosh Kozimor, investigator șef pentru partea LANL a proiect.

Țintele de radiație lantan sunt tratate de la distanță în interiorul „celulelor fierbinți” de protecție, în spatele a două picioare de sticlă antiglonț. Radioizotopii sunt apoi prelucrați și purificați la instalația de radiochimie din Los Alamos.

Manipularea metalelor cu electroni

Purificarea și separarea ceriului-134 dintr-o probă de lantan iradiat este mult mai ușor de spus decât de făcut. În tabelul periodic, ceriul și lantanul stau unul lângă celălalt în „blocul f” de metal greu – lantanide. Și pentru că ceriul-134 are un timp de înjumătățire foarte scurt – sau cantitatea de timp necesară pentru descompunerea a jumătate din radioizotop – de doar 76 de ore, o astfel de procedură ar trebui făcută rapid, a spus Abergel.

Toate lantanidele sunt atomi mari care iubesc oxigenul și sunt mai stabile într-o stare de oxidare de +3, ceea ce înseamnă că poate câștiga trei electroni pentru a forma o legătură chimică.

Și când lantanidele stau una lângă cealaltă pe o bucată de piatră, de exemplu, o iubitoare de oxigen atom îi place să țină în același mâner molecular ca și celălalt atom iubitor de oxigen. „Separarea lantanidelor adiacente este una dintre cele mai dificile separări din chimia anorganică”, a spus Kozimor.

Cu toate acestea, prin îndepărtarea unuia dintre electronii încărcați negativ ai ceriului-134 și schimbarea stării de oxidare a acestuia de la +3 la +4, puteți separa cu ușurință ceriul-134 de lantan și alte impurități, așa se face echipa a prelucrat proba de lantan iradiată.

Experimentele cu raze X efectuate la laboratorul de radiații Synchrotron Stanford de la SLAC National Accelerator Laboratory au confirmat stările finale de oxidare ale materialului după prelucrare.

Rezultatele experimentului de separare și purificare – un randament ridicat de peste 80% – sunt uimitoare, a spus Kozimor, adăugând că rezultatul impresionant produce cantități de ceriu de înaltă puritate-134, care pot furniza mai multe scanări PET.

Demonstrarea izotopilor PET pentru terapiile împotriva cancerului cu emisie de alfa

Două terapii promițătoare cu emisie de alfa pentru cancerul de prostată și leucemie sunt izotopii actinidului actiniu-225 și toriu-227. Actiniu-225 are o stare de oxidare de +3, iar toriu-227 are o stare de oxidare de +4 – aceste substanțe chimice diferite îi determină să adopte comportamente biochimice diferite și să urmeze căi diferite în tot corpul.

Pentru a demonstra izotopii asociați PET-ului pentru terapiile cu emisie alfa, cercetătorii au reglat starea de oxidare a ceriu-134 fie la starea favorizată + 3 a actiniului-225, fie la starea +4 a toriului-227. Oamenii de știință au avut aceeași stare de oxidare ca o terapie cu emisie alfa care ar trimite ceriu-134 fie la calea + 3 a actinului-225, fie la calea +4 a toriului-227 către celulele bolnave înainte de a părăsi corpul.

În acest scop, au încapsulat ceriu-134 în molecule de legare a metalelor numite chelatori. Aceasta a fost menită să împiedice metalul radioactiv să reacționeze aleatoriu în organism cu un chelator care menține starea de oxidare a ceriu-134 la +3 sau +4.

Scanările PET ale modelelor de șoarece efectuate de Abergel și echipa ei de la Berkeley Lab au arătat că chelatorii au menținut efectiv starea de oxidare a ceriului-134. De exemplu, radioizotopii de ceriu-134 au fost reglați la o stare de oxidare la starea de echilibru de +3 când au fost legați de chelatorul poliaminocarboxilat DTPA și au fost eliminați prin rinichi și tractul urinar – aceeași cale urmată de terapia cu emisie de alfa de actiniu-225.

În schimb, radioizotopii de ceriu-134 au fost reglați la o stare de oxidare la starea de echilibru de +4 când au fost legați de HOPO, un chelator de hidroxipiridinonă și au fost eliminați din corp prin ficat și secreția fecală, au raportat oamenii de știință.

Încurajați de aceste rezultate timpurii, cercetătorii intenționează să investigheze în continuare metodele de fuziune a anticorpilor care vizează celulele din ceriu chelat-134 și să demonstreze direcționarea celulelor canceroase în modele animale pentru aplicații medicale diagnostice și terapeutice.

Dacă ar avea succes, tehnica lor ar putea transforma radical modul în care este tratat cancerul, a spus Abergel. Clinicile pot monitoriza dacă un pacient răspunde la terapii cu emisie de alfa, cum ar fi actiniu-225 sau toriu-227, în timp real, a spus ea.

Studiul lor ar putea ajuta cercetătorii medicali să dezvolte medicamente personalizate, a adăugat Kozimor. „Dacă creați un medicament nou și aveți un radionuclid care face imagistica PET, puteți utiliza tehnica noastră pentru a controla modul în care un pacient răspunde la un medicament nou. Privind medicamentele în timp real – aceasta este noua frontieră. “

Referință: 14 decembrie 2020, Chimia naturală.
DOI: 10.1038 / s41557-020-00598-7

Printre coautori cu Abergel, Engle, Kozimor și Vermeulen se numără autorul principal Tyler Bailey, Katherine Shield, Dahlia An, Stacey Gauny și Andrew Lakes de la Berkeley Lab; și Veronika Mocko, Andrew Akin, Eva Birnbaum, Mark Brugh, Jason Cooley, Michael Fassbender, Meiring Nortier, Ellen O’Brien, Sara Thiemann și Frankie White de la LANL.

Unitatea de producție a izotopilor situată la LANL este operată de Programul de izotopi DOE din Biroul de Științe.

Stanford Synchrotron Radiation Lights (SSRL) este un DOE Office User Science Office la SLAC National Accelerator Laboratory (SLAC).

Cercetarea a fost susținută de Biroul Științei DOE.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Modelul demonstrează similitudini în modul în care studiază oamenii și insectele

Modelul de calcul demonstrează similaritatea în cunoașterea împrejurimilor oamenilor și insectelor. Potrivit unui nou studiu de la Universitatea din Sussex, care arată cum oamenii pot...

Cum am creat „furtuna perfectă” pentru evoluția și transmiterea bolilor infecțioase, cum ar fi COVID-19

Potrivit unui cercetător de la Universitatea din Anglia de Est, în majoritatea modurilor noastre, „furtuna perfectă” a fost creată pentru evoluția și transmiterea bolilor...

„Adezivul molecular” crește eficiența și face ca celulele solare perovskite să devină mult mai fiabile în timp

Cercetătorii au folosit „adeziv molecular” auto-asamblat monostrat pentru a consolida interfețele din celulele solare perovskite pentru a le face mai eficiente, stabile și fiabile....

Pastele plate sunt atât de avansate încât se formează în morfuri atunci când sunt fierte

Laboratorul CMU gestionează producția de paste, care își schimbă forma pe măsură ce gătește. Credit: Universitatea Carnegie Mellon Pastele plate ambalate creează ambalare, transport...

Oamenii de știință ai undelor gravitaționale Excelentă nouă metodă de rafinare a constantei Hubble – expansiunea și vârsta universului

O ilustrare a artistului unei perechi unificate de stele neutronice. Credit: Carl Knox, Universitatea OzGrav-Swinburne O echipă de oameni de știință internaționali, condusă de...

Newsletter

Subscribe to stay updated.